Novartis annuncia la pubblicazione sul NEJM dell’analisi aggiornata dei dati dello studio ELIANA

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Novartis annuncia la pubblicazione sul NEJM dell’analisi aggiornata dei dati dello studio ELIANA, i quali dimostrano remissioni durature a più lungo termine con tisagenlecleucel nei bambini e nei giovani adulti con LLA r/r

  • L’analisi di 75 pazienti con follow-up mediano di oltre un anno ha dimostrato un tasso di remissione globale dell’81%

 

  • La sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale a sei mesi sono state rispettivamente del 73% e del 90%, con la durata mediana della remissione non raggiunta

 

  • Tisagenlecleucel è stato rilevato nei pazienti per un periodo fino a 20 mesi, a dimostrazione della sua persistenza a lungo termine

 

  • Novartis è impegnata a rendere tisagenlecleucel disponibile a un maggior numero di pazienti mediante una domanda di registrazione – attualmente in fase di revisione da parte dell’EMA per la LLA r/r e il DLBCL r/r – basata sul programma di sperimentazione clinica globale di Novartis, ivi incluso lo studio ELIANA

Basilea, 1 febbraio 2018 – Novartis ha annunciato oggi la pubblicazione sul New England Journal of Medicine (NEJM) dei risultati aggiornati dello studio clinico registrativo ELIANA, condotto con Kymriah (tisagenlecleucel, noto in precedenza come CTL019) in bambini e giovani adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B recidivante o refrattaria (r/r). I nuovi dati includono un follow-up a più lungo termine e i dati di efficacia relativi a 75 pazienti infusi, l’analisi dell’espansione e della persistenza di tisagenlecleucel e i dati di sicurezza a lungo termine. Tisagenlecleucel è diventata la prima terapia con recettore antigenico chimerico delle cellule T (CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell) a ricevere l’approvazione normativa nell’agosto 2017, quando è stata autorizzata dalla US Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento di pazienti fino ai 25 anni con leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B refrattaria o in seconda o successiva recidiva, sulla base dei precedenti risultati dello studio ELIANA, condotto in collaborazione con la University of Pennsylvania (Penn) e ilChildren’s Hospital of Philadelphia (CHOP).

Nell’analisi di 75 pazienti infusi con tre o più mesi di follow-up, tisagenlecleucel ha dimostrato un tasso di remissione globale dell’81% (IC 95%: 71%-89%). Il 60% dei pazienti ha raggiunto la remissione completa (CR) e il 21% dei pazienti ha ottenuto una CR con incompleto recupero dell’emocromo (CRi), senza alcuna malattia residua minima (MRD, minimal residual disease) rilevata tra tutti i pazienti rispondenti (95% [58/61] entro il giorno 28). Il follow-up mediano è stato di 13.1 mesi.

Fornendo remissioni precoci, profonde e durature nei bambini e nei giovani adulti con LLA recidivante o refrattaria, tisagenlecleucel – la prima terapia cellulare CAR-T approvata dalla FDA – ha dimostrato di possedere il potenziale per essere un trattamento definitivo”, ha dichiarato Samit Hirawat, MD, Responsabile di Novartis Oncology Global Drug Development. “Questi dati testimoniano il nostro impegno in Novartis nella continua ricerca sulla terapia cellulare CAR-T, al fine di renderla disponibile al maggior numero di pazienti possibile”.

Tra i pazienti che hanno ottenuto una CR/CRi, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta. Le remissioni sono state durature, con una sopravvivenza libera da recidive a sei mesi dell’80%. La sopravvivenza libera da eventi è stata del 73% a sei mesi (IC 95%: 60%-82%) e del 50% a 12 mesi (IC 95%: 35%-64%), con la sopravvivenza mediana libera da eventi non raggiunta. La sopravvivenza globale nei 75 pazienti infusi è stata del 90% (IC 95%: 81%-95%) a sei mesi e del 76% (IC 95%: 63%-86%) a 12 mesi. Tisagenlecleucel è stato rilevato nei pazienti fino a 20 mesi. Al cut-off dei dati la persistenza mediana di tisagenlecleucel è stata di 168 giorni (range: 20-617; n = 60 pazienti con CR/CRi). Tutti i pazienti rispondenti hanno dimostrato aplasia delle cellule B (una bassa conta o assenza di cellule B) e un effetto on-target (mirato) del trattamento con tisagenlecleucel, e la maggior parte di loro ha ricevuto una sostituzione delle immunoglobuline, come da pratica locale. I pazienti valutabili con una risposta al giorno 28 hanno avuto un tempo mediano alla massima espansione pari a 10 giorni (5,7-28 giorni, n = 60), mentre sei pazienti senza risposta hanno avuto un tempo mediano alla massima espansione pari a 20 giorni (13-63 giorni). Tisagenlecleucel utilizza il dominio costimolatorio 4-1BB contenuto nel suo recettore antigenico chimerico, cosa che ha dimostrato di migliorare l’espansione cellulare precoce e la resistenza a lungo termine delle cellule CAR-T.

Continuiamo a essere incoraggiati dai risultati dimostrati da tisagenlecleucel in una popolazione di pazienti che in precedenza aveva opzioni di trattamento limitate: ora questa terapia ha il potenziale per produrre remissioni durature, che si traducono in una sopravvivenza a più lungo termine”, ha affermato l’investigatore responsabile dello studio, Shannon L. Maude, MD, PhD, Assistant Professor of Pediatrics presso il Children’s Hospital di Philadelphia e la Perelman School of Medicine della University of Pennsylvania. “Questo follow-up a più lungo termine dello studio ELIANA non solo corrobora il fatto che questo sia un trattamento potenzialmente in grado di cambiare il paradigma terapeutico, ma contribuisce anche al crescente numero di evidenze che dimostrano il ruolo critico della funzione cellulare, dell’espansione e della duratura persistenza di tisagenlecleucel in associazione alla durata della risposta clinica”.

Eventi avversi (EA) di qualsiasi grado correlati al trattamento si sono verificati nel 95% dei pazienti; i più comuni eventi avversi non ematologici sono stati: sindrome da rilascio di citochine (CRS, 77%), piressia (40%), diminuzione dell’appetito (39%), neutropenia febbrile (36%) e mal di testa (36%). Il 73% dei pazienti ha sperimentato un EA di grado 3/4 correlato al trattamento. La CRS – una complicanza nota di tisagenlecleucel, che può verificarsi quando nell’organismo del paziente vengono attivate le cellule ingegnerizzate – si è verificata nel 77% dei pazienti. Il 46% dei pazienti ha sperimentato CRS di grado 3/4 (grado 3: 21%; grado 4: 25%) secondo la Penn Grading Scale, una rigorosa scala per la misurazione della CRS. La CRS è stata generalmente gestita utilizzando le precedenti esperienze dei singoli siti nell’implementazione dell’algoritmo di trattamento della CRS. Trentacinque dei 75 pazienti infusi (47%) sono stati ricoverati presso l’unità di terapia intensiva per la gestione della CRS. Entro 8 settimane dall’infusione si sono verificati eventi neurologici nel 40% dei pazienti, il 13% (n = 10) dei quali ha sperimentato eventi di grado 3, che sono stati gestiti con la migliore terapia di supporto. Non è stata riportata alcuna incidenza di eventi neurologici di grado 4 o edema cerebrale. Diciotto pazienti (24%) hanno ricevuto tisagenlecleucel in ambito ambulatoriale. Per garantire l’accesso sicuro dei pazienti, tisagenlecleucel è disponibile solo attraverso una rete di centri di trattamento certificati in tutto il Paese, il cui personale è adeguatamente addestrato all’uso di tisagenlecleucel, ed è quindi in grado di fornire cure adeguate al paziente.

ELIANA – il primo studio registrativo globale condotto con CAR-T su una popolazione pediatrica – valuta pazienti arruolati in 25 centri negli Stati Uniti, in Canada, Australia e Giappone e nell’Unione europea (Austria, Belgio, Francia, Germania, Italia, Norvegia e Spagna), dimostrando un efficace distribuzione di CTL019 sui quattro continenti, mediante una supply chain globale. Nel 2012, Novartis e la Penn hanno sottoscritto una collaborazione globale per continuare la ricerca e lo sviluppo (e infine intraprendere la commercializzazione) di terapie cellulari CAR-T – ivi incluso tisagenlecleucel – per il trattamento sperimentale dei tumori.

Attualmente l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) sta valutando la domanda di Autorizzazione all’Immissione in Commercio per tisagenlecleucel nel trattamento di bambini e giovani adulti con LLA r/r e di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) che non sono idonei al trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT, autologous stem cell transplant). Una sBLA (supplemental Biologics License Application, domanda integrativa di licenza biologica) è inoltre sotto esame da parte della FDA per tisagenlecleucel nel trattamento di pazienti adulti con DLBCL r/r non idonei all’ASCT o che hanno sperimentato recidiva in seguito al trapianto stesso. Per il 2018 è prevista la presentazione – fuori dagli Stati Uniti e dalla UE – di altre domande di registrazione.

Tisagenlecleucel

Nell’agosto 2017 tisagenlecleucel è diventato la prima terapia con recettore antigenico chimerico delle cellule T (CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell) disponibile, quando ha ricevuto l’approvazione della FDA per i bambini e i giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) refrattaria o in seconda o successiva recidiva. Tisagenlecleucel – una nuova terapia immunocellulare – è un trattamento una tantum che utilizza le cellule T del paziente stesso per combattere il tumore.

La produzione di tisagenlecleucel

Tisagenlecleucel verrà prodotto su misura per ogni singolo paziente, utilizzando le sue stesse cellule, presso l’impianto Novartis di Morris Plains, nel New Jersey. Negli Stati Uniti il tempo previsto per la produzione di tisagenlecleucel in un contesto commerciale è di 22 giorni L’affidabile piattaforma integrata di produzione e supply chain per tisagenlecleucel consente un approccio di trattamento personalizzato su scala globale. Il processo comprende la crioconservazione delle cellule raccolte nel paziente (o sottoposte a leucaferesi), la quale consente ai medici curanti e ai centri di avviare la terapia con tisagenlecleucel in base alle condizioni del singolo paziente. Basandosi sulla sua esperienza (avendo prodotto – nel corso degli studi clinici – cellule CAR-T per oltre 300 pazienti provenienti da 11 Paesi per varie indicazioni), Novartis ha dimostrato l’elevata riproducibilità e l’alta qualità del prodotto. Novartis continua inoltre a sviluppare la sua esperienza nella produzione di CAR-T a Morris Plains, il cui impianto fornisce cellule CAR-T per l’indicazione approvata dalla FDA e per le sperimentazioni cliniche globali, e da dove l’Azienda continua a compiere investimenti volti a sostenere la domanda prevista, al fine di soddisfare le esigenze dei pazienti.

Importanti informazioni sulla sicurezza di tisagenlecleucel

Le informazioni tecniche complete per tisagenlecleucel, incluse le AVVERTENZE IN RIQUADRO, sono disponibili all’indirizzo:

https://www.pharma.us.novartis.com/sites/www.pharma.us.novartis.com/files/kymriah.pdf

 

Tisagenlecleucel può causare gravi effetti indesiderati, che possono essere fatali o pericolosi per la vita, ivi incluse sindrome da rilascio delle citochine (CRS, cytokine release syndrome) e tossicità neurologiche. I pazienti affetti da CRS possono presentare sintomi quali febbre alta, problemi respiratori, brividi/tremore, nausea grave, vomito e diarrea, dolori muscolari o articolari, pressione sanguigna molto bassa o capogiri/stordimento. A causa della CRS i pazienti potrebbero anche essere ricoverati in ospedale e trattati con altri farmaci.

I pazienti con tossicità neurologica potrebbero sperimentare sintomi quali alterazione o diminuzione dello stato di coscienza, mal di testa, delirio, confusione, agitazione, ansia, convulsioni, difficoltà di parola e di comprensione o perdita dell’equilibrio. Se sperimentano uno di questi segni e sintomi di CRS o di tossicità neurologica, i pazienti devono contattare immediatamente il proprio medico o ricevere assistenza immediata.

A causa del rischio di CRS e di tossicità neurologica, negli Stati Uniti tisagenlecleucel è disponibile solo in modo limitato, nell’ambito di una strategia di valutazione e mitigazione dei rischi (REMS, Risk Evaluation and Mitigation Strategy) chiamata tisagenlecleucel REMS.

Dopo l’infusione di tisagenlecleucel possono verificarsi reazioni allergiche gravi, inclusa anafilassi. Tisagenlecleucel può aumentare il rischio di infezioni potenzialmente fatali, che possono provocare la morte. I pazienti devono informare immediatamente il proprio medico se sviluppano febbre, brividi o altri segni o sintomi di un’infezione.

I pazienti potrebbero sperimentare, per un periodo di tempo prolungato, basse conte ematologiche (citopenia), con una diminuzione del numero di uno o più tipi di cellule ematiche (globuli rossi, globuli bianchi o piastrine). Dopo il trattamento con tisagenlecleucel, il medico curante deve prescrivere analisi del sangue atte a controllare tutti i valori ematici e i pazienti devono informarlo immediatamente se sperimentano febbre o stanchezza, o in presenza di ematomi o emorragie (lividi o sanguinamenti).

I pazienti potrebbero sperimentare ipogammaglobulinemia, un disturbo in cui il livello di immunoglobuline (anticorpi) nel sangue è basso e il rischio di infezione aumenta. Lo sviluppo di ipogammaglobulinemia nei pazienti trattati con tisagenlecleucel è un effetto previsto: dopo il trattamento con tisagenlecleucel, tali pazienti potrebbero aver bisogno di una terapia sostitutiva con immunoglobuline per un periodo di tempo indefinito. I pazienti devono informare il proprio medico curante del trattamento con tisagenlecleucel prima di ricevere un vaccino con virus vivo.

Dopo il trattamento con tisagenlecleucel, i pazienti verranno monitorati per tutta la vita dal loro medico curante, poiché possono sviluppare tumori secondari o una recidiva della leucemia.

I pazienti non devono guidare, operare macchinari pesanti o praticare altre attività pericolose per 8 settimane dopo aver ricevuto tisagenlecleucel, poiché il trattamento può provocare temporanei problemi di memoria e di coordinamento, ivi inclusa sonnolenza, confusione, debolezza, capogiri e convulsioni.

Alcuni degli effetti indesiderati più comuni di tisagenlecleucel sono i seguenti: difficoltà respiratorie, febbre (38°C o più), brividi/tremore, confusione, nausea grave, vomito e diarrea, gravi dolori muscolari o articolari, ipotensione grave e capogiri/stordimento. Tuttavia, questi non sono tutti gli effetti indesiderati possibili per tisagenlecleucel. Per avere un parere su tali effetti indesiderati, i pazienti devono consultare il proprio medico curante.

Prima che una paziente inizi il trattamento con tisagenlecleucel, il medico potrebbe effettuare un test di gravidanza. Non ci sono informazioni disponibili per l’uso di tisagenlecleucel nelle donne in gravidanza o che allattano al seno, pertanto tisagenlecleucel non è raccomandato in questa popolazione di pazienti. Se uno dei due partner ha ricevuto tisagenlecleucel, entrambi devono parlare con il proprio medico curante circa un metodo contraccettivo e una possibile gravidanza.

I pazienti devono informare il proprio medico curante di tutti medicinali che assumono, inclusi i farmaci soggetti a prescrizione e i prodotti da banco, le vitamine e gli integratori a base di erbe.

Dopo aver ricevuto tisagenlecleucel, i pazienti devono essere avvertiti che alcuni test per l’HIV disponibili in commercio potrebbero dare un falso positivo. I pazienti devono inoltre essere avvertiti affinché non donino sangue, organi o tessuti e cellule dopo aver ricevuto tisagenlecleucel.

Disclaimer

Il presente comunicato stampa contiene alcune indicazioni che potrebbero non corrispondere ai futuri risultati. Nel caso in cui uno o più di tali rischi o incertezze si concretizzino, oppure nel caso in cui gli assunti che hanno determinato le anticipazioni dovessero risultare errati, i risultati effettivi potrebbero essere diversi da quelli descritti in questa sede come anticipati, creduti, stimati o attesi. Le informazioni contenute in questo comunicato sono la traduzione del comunicato stampa emesso da Novartis AG il giorno 31/01/2018.

Novartis

Novartis fornisce soluzioni terapeutiche in grado di far fronte alle esigenze, in continua evoluzione, dei pazienti e della società. Con sede a Basilea, in Svizzera, Novartis offre un portafoglio diversificato per meglio rispondere a queste esigenze: farmaci ad alto contenuto di innovazione, farmaci generici e biosimilari a costi competitivi e prodotti per la cura dell’occhio. Novartis detiene una leadership a livello mondiale in tutte queste aree. Nel 2016 le attività del Gruppo hanno registrato un fatturato di 48,5 miliardi di dollari, con circa 9 miliardi di dollari investiti in Ricerca & Sviluppo. Le società del Gruppo Novartis contano circa 121.000 collaboratori a tempo pieno o equivalenti. I prodotti Novartis vengono commercializzati in circa 155 Paesi del mondo.

Ulteriori informazioni nei siti www.novartis.itwww.novartis.com, @novartisitalia