Neuroscienze e “biologia dei sistemi”: esempi di modellazione e simulazione avanzate nella malattia di Alzheimer

0
367

Due secoli fa si riconosceva nella cellula l’unità strutturale e funzionale degli organismi viventi. Da allora le conoscenze sulla più piccola struttura vivente si sono straordinariamente arricchite, passando dalla descrizione cellulare alla mappatura di alcuni genomi, fino alla possibilità di simulare alcune complesse reazioni biochimiche, che di fatto sono il risultato dell’attivazione di network molecolari multipli e simultanei.

Si tratta della cosiddetta “biologia dei sistemi”, un approccio integrato che combina la modellazione teorica e la sperimentazione diretta. I modelli teoretici o computazionali forniscono conoscenze sulle osservazioni sperimentali; gli esperimenti possono procurare i dati necessari per la creazione del modello o confermarne o smentirne i risultati. Molte delle scoperte scientifiche e dei progressi tecnologici in altri settori dell’ingegneria si basano su modelli simulati su computer ad alte prestazioni. Questa rivoluzione sta ora iniziando a toccare il campo delle neuroscienze e la ricerca sul cervello, sollecitando l’interesse di ricercatori, aziende, regolatori investitori e pagatori.

Molte patologie neurologiche o psichiatriche come la schizofrenia o le demenze, solo per dirne alcune, sono il risultato di interazioni di multipli network molecolari con l’ambiente. Il modello di malattia è così complesso da non poter essere riprodotto a livello pre-clinico su animali, neanche primati. Questo ha finora rallentato la ricerca e lo sviluppo farmacologico nell’area delle neuroscienze, che rimane l’area terapeutica con il più alto tasso di fallimento di nuovi prodotti.

La demenza di Alzheimer (AD) è l’esempio eclatante dell’inadeguatezza dei modelli pre-clinici; a fronte di circa 300 prodotti che hanno mostrato attività nei topi transgenici, nessun nuovo farmaco ha ancora mostrato efficacia sui soggetti malati.

In un recente articolo, pubblicato sulla rivista Alzheimer’s & Dementia, gli Autori hanno descritto alcuni esempi concreti di applicazione della biologia dei sistemi all’area del Sistema Nervoso Centrale.

“La modellazione e la simulazione potrebbero costituire una valida alternativa – scrivono i ricercatori – soprattutto quando si basano su dati clinici umani e su adeguate competenze di dominio. La convergenza di banche di dati clinici e biologici richiede però capacità di calcolo complesse che va dalla modellazione di sistemi dinamici bottom-up ad approcci causali probabilistici top-down. Diversi framework metodologici sviluppati per la modellazione e l’analisi di dati multivariati complessi possono essere adattati alle neuroscienze in generale e all’AD in particolare”.

“Nonostante gli ingenti investimenti per identificare i biomarcatori diagnostici o prognostici – scrivono gli Autori –il divario tra la fase di ricerca esplorativa e la loro validazione e integrazione nella pratica clinica di routine rimane ampio. E ciò in parte perché i metodi di analisi convenzionali si concentrano sull’analisi di singoli biomarcatori, mentre la maggior parte dei fenotipi della malattia non nascono da singoli geni e proteine, ma da una complessa rete di interazioni molecolari”.

Il report descrive anche alcuni esempi di convergenza di database complessi. Un esempio di farmacologia di sistemi quantitativi (QSP) applicata alla malattia di Alzheimer è stato qualificato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), come strumento da utilizzare nei trial clinici con valore predittivo.

In alcuni casi, inoltre, la modellazione e la simulazione hanno fornito elementi di supporto per l’approvazione regolatoria di un farmaco sotto condizioni leggermente diverse, senza la necessità di ulteriori studi clinici. “Nella nevralgia post-erpetica, l’approvazione regolatoria per dosi specifiche di gabapentin è stata concessa sulla base di una sofisticata modellazione della risposta all’esposizione, utilizzando cinque studi clinici con dosi differenti, senza la necessità di condurre un altro studio clinico”. L’etichetta approvata – scrivono gli Autori – menziona esplicitamente che “la modellazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) ha fornito prove di conferma di efficacia in tutte le dosi”.
L’antiepilettico oxcarbazepina è stato approvato come monoterapia nei bambini, sulla base di una modellazione avanzata PK/PD e successivamente confermato in uno studio clinico.
Di recente, un avanzato modello QSP mechanism-based è stato utilizzato per simulare l’impatto di un ormone paratiroideo umano ricombinante con riferimento a regimi di dosaggio alternativi. “Ciò suggerisce – sostengono gli Autori – che le agenzie regolatorie si stanno sempre più interessando a modellazioni multiscala avanzate e alla simulazione al di là della più tradizionale modellazione PK/PD”.

I ricercatori suggeriscono alcuni concreti ambiti di applicazione delle conoscenze acquisite grazie a quest’approccio integrato. Ad esempio l’utilizzo a supporto dei programmi di scoperta di nuovi farmaci (in termini di validazione del target e identificazione della strategia di modulazione ottimale per il target selezionato), per individuare eventuali popolazioni di responder per target specifici e per convalidare letture cliniche che possano dimostrare cambiamenti rilevanti nella progressione della malattia.

“Un requisito essenziale per la generazione di conoscenza utilizzabile – avvertono gli Autori – è la condivisione dei dati in un formato standardizzato. Ciò vale sia per quelli provenienti da situazioni di vita reale sia per quelli provenienti da studi clinici. Iniziative come il Clinical Path Institute (C-Path) e l’European Innovative Medicines Initiative stanno facendo progressi su questo tema”.

“Per alcune relazioni qualitative (ad esempio, i fattori che determinano la progressione clinica), gli approcci analitici profondi basati su metodi statistici avanzati sono probabilmente sufficienti- proseguono gli Autori – Questi approcci possono anche affrontare le questioni quantitative più complesse come ad esempio una migliore stima della progressione della traiettoria del placebo. Per le domande più predittive e quantitative che sono rilevanti per l’attuale scoperta e sviluppo dei farmaci (vale a dire, in quale direzione e quanto abbiamo bisogno di influenzare terapeuticamente uno o più processi biologici per avere un impatto misurabile significativo sul fenotipo clinico in una specifica popolazione di pazienti), l’integrazione formalizzata di una estesa expertise del dominio neurobiologico sembra essere una soluzione per definire meglio la causalità tra i diversi processi biologici”.

“Passare dalle analisi puramente esplorative ad approcci che sono più predittivi in natura è assolutamente essenziale per sostenere lo sviluppo di nuovi e migliori interventi terapeutici. Combinando dati e algoritmi avanzati di modellazione con competenze formalizzate di dominio di neurofisiologi, clinici, imaging e neurofarmacologi, questo approccio – concludono gli Autori – potrebbe essere un punto di svolta nella ricerca di nuovi farmaci efficaci per l’AD”.

Leggi il paper

fonte: www.aifa.it